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文章来源:baobaobubu    发布时间:2019-11-10 08:39  【字号:      】

本文主要介绍易栓症诊断中国专家共识(2012年版)。

(本文转载朱桂华大夫的个人网站,版权属于原作者)易栓症诊断中国专家共识(2012年版)中华医学会血液学分会血栓与止血学组易栓症(Thrombophilia)是指存在抗凝蛋白、凝血因子、 纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷,或者存在获得性危险因素 而具有高血栓栓塞倾向

易栓症的血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞症(VTE)

一、易栓症一般分为遗传性和获得性两类: (一)遗传性易栓症 1.抗凝蛋白缺陷:抗凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等

2.凝血因子缺陷:活化蛋白C抵抗症(因子V Leiden突变等)、凝血酶原G20210A突变、异常纤维蛋白原血症等

3.纤溶蛋白缺陷:异常纤溶酶原血症、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)缺陷症、纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多等

4.代谢缺陷:高同型半胱氨酸血症(MTHFR突变)等

5.凝血因子水平升高:因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ活性水平升高等

(二)获得性易栓症 1.获得性易栓疾病:抗磷脂综合征、肿瘤性疾病、骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾病综合征、急性内科疾病(充血性心力衰竭、严重呼吸疾病等)、炎性肠病等

2.获得性易栓因素:手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺陷等

二、遗传性易栓症的诊断1.遗传性易栓症的筛查对象:下列情况建议接受遗传性易栓症筛查:①发病年龄较轻(<50岁);②有明确VTE家 族史;③复发性VTE;④少见部位(如下腔静脉、肠系膜静脉、 脑、肝、肾静脉等)的VTE;⑤特发性VTE(无诱因VTE);⑥ 女性口服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的VTE;⑦复发性不良妊娠(流产、胎儿发育停滞、死胎等);⑧口服华法林抗凝治疗中发生双香豆素性皮肤坏死;⑨新生儿暴发性紫癜

已知存在遗传性易栓症的VTE患者的一级亲属在发生获得性易栓疾病或存在获得性易栓因素时建议进行相应遗传性缺陷的检测

2.遗传性易栓症的实验诊断:抗凝蛋白缺陷是中国人群最常见的遗传性易栓症,建议筛查的检测项目包括抗凝血酶、蛋白C和蛋白s的活性

存在抗凝蛋白活性下降的个体,有条件时应进行相关抗原水平的测定,明确抗凝蛋白缺陷的类型

哈萨克、维吾尔等高加索血统的少数民族人群除了筛查上述抗凝蛋白,还应检测活化蛋白c抵抗症(因子V 突变)和凝血酶原G20210突变

上述检测未发现缺陷的VTE患者,建议进一步检测血浆同型半胱氨酸,因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和纤溶蛋白缺陷等

3.遗传性易栓症实验检测的时机:在静脉血栓事件的 急性期可因抗凝蛋白消耗,出现抗凝蛋白水平的短暂下降, 故不推荐在VTE急性期进行抗凝蛋白活性水平的检测

肝素抗凝治疗可能会干扰抗凝血酶活性的检测结果,建议停用肝素24 h以上进行检测

华法林抗凝治疗常伴有蛋白C和蛋白S活性水平的下降,蛋白C和蛋白S活性的检测应在完成口服抗凝治疗,停用华法林至少2周以后进行

抗凝蛋白活性水平的检测还易受其他获得性因素(包括生理性因素)的影响,出现一过性降低,因此,一般不应仅凭一次实验室检测的结果确诊遗传性抗凝蛋白缺陷

三、对部分获得性易栓症的检测建议 1.抗磷脂综合征:建议具有下列情况的患者接受抗磷脂抗体检测:①无明确诱发因素的特发性VTE;②多次发生病理妊娠(流产、胎儿发育停滞、死胎等);③年龄<50岁的缺血性脑卒中;④血栓事件伴不能解释的血小板减少和(或) 体外依赖磷脂的凝血试验(如APTF、PT)凝固时问延长

抗磷脂抗体检测包括狼疮抗凝物(LA)、抗心磷脂(aCL) 抗体和抗B:糖蛋白I(β2-GP I)抗体

LA的检测应在抗凝治疗前或停用口服抗凝药至少1周后进行

抗磷脂抗体作为抗磷脂综合征的诊断条件之一,应至少 一项抗磷脂抗体两次检测阳性,且两次检测至少间隔12周

2.隐匿性肿瘤:不推荐在VTE患者进行撒网式的肿瘤筛查,仅在病史、体格检查及辅助检查提示有肿瘤可能性时, 再进行肿瘤排查

3.骨髓增殖性肿瘤:目前推荐腹腔内脏静脉血栓形成 (如布加综合征、门静脉血栓等)的患者筛查JAK2 V617F基 因突变,除外早期的真性红细胞增多症或特发性血小板增多症

第七届全国血栓与止血学术会议制定的几项诊断参考标准 DIC诊断标准易栓症诊断标准 1 DIC诊断一般标准 1.1 存在易致DIC的基础疾病,如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等

1.2 有下列二项以上临床表现:①严重或多发性出血倾向;②不能用原发病解释的微循环障碍或休克;③广泛性皮肤、粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成,或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭;④抗凝治疗有效

1.3 实验检查符合下列条件 1.3.1 同时有下列三项以上实验异常:①血小板计数100×109 /L(白血病、肝病×109 /L)或是进行性下降,或下列二项以上血小板活化分子标志物血浆水平增高:β-血小板球蛋白(β-TG),血小板第4因子(PF4),血栓烷B2(TXB2),血小板颗粒膜蛋白-140(P-选择素,GMP-140);②血浆纤维蛋白原含量肝病,白血病或4.0g/L或呈进行性下降;③3P试验阳性,或血浆FDP20mg/L(肝病60mg/L)或血浆D-二聚体水平较正常增高4倍以上(阳性);④PT延长或缩短3s以上(肝病5s),APTT延长或缩短10s以上;⑤AT-Ⅲ活性不适用于肝病)或蛋白C(PC)活性降低;⑥血浆纤溶酶原抗原 (PLg∶Ag);⑦因子Ⅷ∶C肝病必备);⑧血浆内皮素-1(ET-1)水平80ng/L或凝血酶调节蛋白(TM)较正常增高二倍以上

1.3.2 疑难或特殊病例应有下列二项以上异常:①血浆凝血酶原碎片1+2(F1+2)、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)或纤维蛋白肽A(FPA)水平增高;②血浆可溶性纤维蛋白单体(SFM)水平增高;③血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物(PIC)水平升高;④血浆组织因子(TF)水平增高(阳性)或组织因子途径抑制物(TFPI)水平下降

2 白血病DIC实验诊断标准 2.1 血小板计数×109 /L或进行性下降,或有下列二项以上血浆血小板活化分子标志物水平升高:①β-TG;②PF4;③TXB2;④P-选择素

2.2 血浆纤维蛋白原含量或进行性下降

2.3 3P试验阳性或血浆FDP2.0mg/L或D-二聚体水平升高(阳性)

2.4 PT延长3s以上或进行性延长,或APTT延长10s以上

2.5 AT-Ⅲ活性或PC活性降低

2.6 血浆PLg∶Ag

2.7 以下血浆凝血因子激活分子标志物水平升高:①F1+2;②TAT;③FPA;④SFM

3 肝病DIC实验诊断标准 3.1 血小板计数×109 /L或进行性下降,或有下列二项血小板活化分子标志物升高:①β-TG;②PF4;③TXB2;④P-选择素

3.2 血浆纤维蛋白原含量或进行性下降

3.3 因子Ⅷ∶C必备标准)

3.4 PT延长5s以上,或APTT延长10s以上

3.5 3P试验阳性或血浆FDP,或D-二聚体升高(阳性)

3.6 血浆凝血因子激活分子标志物水平升高:①F1+2;②TAT;③FPA;④SFM

4 慢性DIC诊断参考标准 4.1 临床存在易致慢性DIC的基础疾病,如肿瘤、免疫性疾病、慢性肾病及肺部疾病等

4.2 有下列一项以上异常:①反复出现的轻度微血管栓塞症状及体征,如皮肤、粘膜的灶性缺血性坏死及溃疡形成等;②反复出现的轻度出血倾向;③原因不明的一过性肺、肾、脑等脏器功能障碍;④病程超过14d

4.3 实验检查符合下列条件: 4.3.1 有二项以上血浆血小板活化分子标志物水平升高:①β-TG;②PF4;③TXB2;④P-选择素

4.3.2 血浆二项以上凝血因子激活分子标志物水平增高:①F1+2;②TAT;③FPA;④SFM

4.3.3 3P试验阳性或血浆FDP60mg/L或D-二聚体水平较正常升高(阳性)4倍以上

4.3.4 血小板、纤维蛋白原半衰期缩短或转换速度加速

4.3.5 血管内皮细胞损伤分子标志物水平增高:①ET-1;②TM

5 基层医疗单位DIC实验诊断参考标准 具备下列三项以上检测指标异常,可诊断DIC

5.1 血小板×109 /L或进行性下降

5.2 纤维蛋白原或进行性下降

5.3 3P试验阳性

5.4 PT延长或缩短3s以上或呈动态变化

5.5 外周血破碎红细胞10%

5.6 不明原因的血沉降低或血沉应增快的疾病但其值正常

6 前DIC(pre-DIC)诊断参考标准 6.1 存在易致DIC的基础疾病

6.2 有下列一项以上临床表现:①皮肤、粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成;②原发病不易解释的微循环障碍,如皮肤苍白、湿冷及发绀等;③不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍;④抗凝治疗有效

6.3 有下列三项以上实验指标异常: 6.3.1 正常操作条件下,采集血标本易凝固,或PT缩短3s,APTT缩短5s以上

6.3.2 血浆血小板活化分子标志物含量增加:①β-TG;②PF4;③TXB2;④P-选择素

6.3.3 凝血激活分子标志物含量增高:①F1+2;②TAT;③FPA;④SFM

6.3.4 抗凝活性降低:①AT-Ⅲ活性降低;②PC活性降低

6.3.5 血管内皮细胞受损伤分子标志物增高:①ET-1;②TM

易栓症诊断标准 由于基因缺陷导致凝血因子、抗凝因子或纤维蛋白(原)溶解因子异常而易发生血栓形成的一类疾病称之为易栓症

过去几年已报道和易栓症关系密切的因素有PC、PS、AT、凝血因子Ⅴ、纤溶酶原、纤维蛋白原、纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活剂抑制物以及近年来报道的凝血酶原、凝血因子Ⅶ等基因突变等

这类疾病以静脉血栓形成为多见,通常在45岁以前有过血栓形成史,有家族血栓栓塞病史,按其因子的缺陷常可分成数量型缺陷(Ⅰ型)和功能型缺陷(Ⅱ型)

遗传性的AT、PC、PS和FⅤ Leiden缺陷症是过去几年在易栓症的研究中较为系统;资料较丰富;诊断比较明确、肯定的几种疾病,在临床上较其他几种易栓症为多见

许多疾病和药物也可以导致上述抗凝因子或凝血因子的抗原水平或活性的继发性降低,称之为获得性易栓症,应与以下介绍的遗传性基因缺陷的易栓症予以区别

1 抗活化的蛋白C症诊断标准 1.1 血栓形成或无症状,以静脉血栓为多见

1.2 常染色体显性遗传

1.3 该症诊断以实验室检测结果为依据,有二项诊断性指标:①以APTT法测得的抗活化的蛋白C敏感比值(APC-SR) 抗凝血和溶血栓治疗实验监测1 抗凝血治疗监测 1.1 普通肝素(肝素)监测指标: 1.1.1 活化的部分凝血活酶时间(APTT):APTT反映内源凝血系统各凝血因子的综合情况,它是监测肝素的首选指标,在血浆肝素浓度为0.1~1.0 IU/ml时有较高的敏感度

应用肝素的第1~2天内,应每4~6h监测1次,以后酌情决定每天的监测次数

关于监测的采血时间,若为静脉注射或皮下给药,应选择在二次用药的中点或下一次用药之前;若系静脉持续滴注,则无时间限制

肝素治疗的有效阈值是APTT测定值为同时测定的正常对照值的1.5倍

肝素用于预防血栓形成时,APTT测定值为同时测定的正常对照值的1.5倍即可;肝素用于治疗的安全有效范围是APTT测定值为同时测定的正常对照值的1.5~2.5倍

1.1.2 活化的凝血时间(ACT):ACT反映内源凝血系统各凝血因子的综合情况

临床上多用于血浆肝素浓度超过1.0IU/ml,如体外循环等情况,此时由于APTT不能反映体内肝素的安全水平,应选择ACT

ACT的参考值为75~125s

体外循环治疗时,ACT测定值为400~600s较为安全有效;硫酸鱼精蛋白中和肝素后,应使ACT测定值恢复到参考值的水平

1.1.3 血浆肝素浓度测定:当肝素浓度为0.2~0.5IU/ml时,较为安全有效

此时,APTT测定值应为同时测定的正常对照值的1.5~2.5倍

1.1.4 凝血酶(凝固)时间(TT、TCT):TT、TCT反映凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白的试验

肝素治疗中TT测定值为同时测定的正常对照值的2.0~2.5倍时,较为安全有效

1.1.5 抗凝血酶-Ⅲ活性(AT-Ⅲ∶C)测定:肝素必须与AT-Ⅲ结合形成肝素-AT-Ⅲ复合物才会发挥抗凝血作用,故在应用肝素过程中需测定AT-Ⅲ∶C以监测肝素是否有抗凝血效果

AT-Ⅲ∶C的正常参考值为80%~120%

若AT-Ⅲ∶C低于70%,肝素抗凝血效果降低;AT-Ⅲ∶C低于50%,肝素效果明显减低;AT-Ⅲ∶C低于30%,肝素便失去抗凝血作用,此时应补充新鲜血浆或AT-Ⅲ浓缩剂

1.1.6 血小板计数(BPC):肝素可致血小板减少,国外报道其发生率为1%~24%(平均为0%~5%)

在应用肝素的过程中必须动态观察血小板数,如血小板计数值减低,需酌情减少肝素剂量,甚至需停用肝素(DIC除外)

1.2 低分子量肝素(LMWH)监测指标:LMWH的相对分子质量在1000~10000(平均

在用于治疗或剂量较大时,因其产生的抗FⅩa活性、抗凝血酶活性以及组织因子途径抑制物活性(TFPI)释放等效应均成比例增加,因此需要对其抗凝强度及是否处于安全范围进行监测

1.2.1 抗因子Ⅹa活性测定(因子Ⅹa抑制试验):LMWH用于预防血栓形成,首次给药后3~4h时,其血浆浓度可以选择在 0.2~0.4抗因子Ⅹa单位/ml;用于血栓性疾病治疗时,LMWH的血浆浓度应维持在0.5~1.0抗因子Ⅹa单位/ml较为适宜

乌发养颜茶亿品扣 1.2.2 BPC:由于LMWH所致血小板减少较为少见,必要时可以用血小板数进行监测

1.3 口服抗凝剂监测指标:目前应用的口服抗凝剂包括华法令(Warfarin)、酯硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝)和双香豆素(dicoumarol)等

常用的是华法令和新抗凝

口服抗凝药3~4d后所致的出血发生率为7.1%~20.5%

因此,此时应每天对用药情况进行监测

1.3.1 凝血酶原时间(PT)的国际正常化比率(international normolized ratio,INR):WHO推荐INR作为口服抗凝剂的首选指标

INR=PT[ISI](ISI:international sensitivity index, 国际敏感指数)

ISI由试剂生产商标定,组织凝血活酶的ISI愈接近于1.0愈好,一般可选用ISI值小于2.0的组织凝血活酶

口服抗凝剂用于预防血栓形成时可使INR达1.5,用于治疗时可使INR达2.5~3.0

推荐适用于中国人不同疾病INR的靶值范围

1.3.2 凝血酶原片段1+2(F1+2)测定:F1+2是凝血酶原酶裂解凝血酶原产生的多肽片段,它反映凝血酶原的生成和凝血酶原酶的活性

F1+2对监测口服抗凝剂较INR更为敏感和特异

但该项检测试剂昂贵,目前难以推广应用

1.3.3 凝血酶原时间比率(PTR):在无条件检测PT-INR的实验室,可用PTR作为口服抗凝剂的监测参考指标,但其准确性欠佳

PTR=待测者PT(s)/正常参比血浆PT(s),参考值为1.00±0.15

口服抗凝剂的安全有效范围是PTR值为1.5~2.0

2 溶血栓治疗监测 溶血栓治疗(溶栓疗法)的目的是用溶栓药物溶解已形成的血栓

溶栓药物主要有链激酶(SK)尿激酶(UK)和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)等

溶栓治疗易发生出血,一般轻度出血为5%~30%,重度出血为1%~2%,必须对是否会发生出血及有无溶栓效果进行监测

2.1 提示溶栓治疗可能会发生出血的指标: 2.1.1 治疗开始数小时后,血浆纤维蛋白原含量

2.1.2 治疗3d后,血小板计数×109/L

2.1.3 APTT延长到正常对照值的2.0倍以上

2.2 提示溶栓治疗有效的指标: 2.2.1 D-二聚体明显上升后(不同疾病、不同部位的血栓和不同剂量的溶栓剂,其增高水平不同)逐渐下降

2.2.2 FDP明显上升后(血浆含量300mg/L)逐渐下降

上述二指标为溶栓治疗有效的直接依据,D-二聚体的测定特异性更高

2.2.3 α2-抗纤溶酶(α2-AP)是调节溶栓药物用量的指标,溶栓治疗时应使α2-AP降低到30%以下

2.2.4 纤维蛋白原(Fg)较治疗前明显下降,一般降至1.2~1.5 g/L为宜

2.2.5 TT是同时测定的正常对照值的1.5~2.5倍

手术前止血功能实验评估 手术前止血功能评估,主要是根据病史、体检和实验室检查资料确定患者有无出血危险,有止血功能缺陷的患者必须从术前筛选出来

要确定患者是否有止血功能缺陷,特别是有些患者仅存在轻微止血异常,只有在损伤时(如手术)才表现出血不止,除了临床资料外,选择有效的实验室检查方法非常重要,一般首先进行筛选试验,筛选试验的要求是快速、准确、实用、能够覆盖大部分出血原因,然后根据筛选结果,进行相应确诊试验,以作出出血原因的诊断

1 筛选试验 1.1 BPC:血小板减少是常见的出血原因,临床上血小板减少性紫癜多分为原发性和继发性两大类

血小板增多症不如血小板减少症常见,但血小板增加可伴有出血和血栓形成双重表现

血小板计数正常的患者,应考虑存在血小板功能异常、血管异常和凝血功能异常

1.2 PT:PT是反映外源凝血途径(组织因子途径)的常用筛选实验,本实验应该采用ISI接近于1.0的试剂,并用INR表示

单纯PT延长应考虑外源凝血途径缺陷,如遗传性和获得性凝血因子Ⅶ缺乏症,获得性者常见于肝脏疾病、DIC、血浆中存在抗因子Ⅶ自身抗体,口服抗凝剂和溶栓剂治疗等

1.3 APTT:单纯APTT延长,多由于内源凝血途径缺陷,如血友病A、血友病B、因子Ⅺ缺陷症等

血液循环中有抗因子Ⅷ、抗因子Ⅸ或抗因子Ⅺ抗体存在,DIC时可见因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ减低,肝脏疾病时可见因子Ⅸ、Ⅺ减少,口服抗凝剂时可见因子Ⅸ减低,血管性血友病(vWD)可表现APTT延长

出血时间(BT)是反映血管壁止血作用、血小板数量、功能及其相互作用的实验

但大量临床研究表明BT对于预测手术过程中出血危险并无帮助,我国学者在1997年9月烟台会议建议外科手前不再用BT作为术前常规

2 筛选试验结果判断和确诊试验 2.1 血小板计数改变:血小板减少常由于血小板消耗和破坏增加或骨髓生成障碍

骨髓穿刺检查对某些骨髓造血不良所致血小板减少,如再生障碍性贫血、白血病、放疗和化疗后骨髓抑制有诊断价值,血小板减少还要结合临床资料排除ITP、DIC、TTP、HUS等疾病

血小板计数明显增加,见于骨髓增生性疾病,如原发性血小板增多症、真性红细胞增多症和慢性粒细胞白血病等

骨髓穿刺和活检可明确这些疾病的诊断

2.2 血小板计数正常,疑血小板功能障碍者血小板聚集试验是常用的检查方法

诱导剂通常选用ADP、胶原、花生四烯酸(AA)和瑞斯托霉素

患者血小板对ADP、胶原、AA诱聚无反应,要考虑血小板无力症或无纤维蛋白原血症,前者进一步作血小板GPⅡb、GPⅢa检测可明确诊断,后者伴有凝血功能障碍

对瑞斯托霉素诱聚无反应,则见于vWD和巨大血小板综合征(BSS),可进一步作vWF因子分析,血小板膜GPⅠb/Ⅹ/Ⅳ复合物检查可确立BSS诊断

血小板聚集不良或缺乏二相聚集波,可进一步检查血小板颗粒、颗粒释放产物(如ATP、5-HT、β-TG、PF4)、AA代谢产物(TXB2)

颗粒缺乏见于贮存池病(SPD:δ-SPD,α-SPD及两者联合缺陷)

TXB2明显减低,多见于口服阿斯匹林及阿斯匹林样缺陷(代谢途径障碍)

2.3 APTT正常,PT延长多见于血友病A、B和因子Ⅺ缺乏症,因为PT对因子Ⅴ、Ⅹ较APTT敏感,所以还要排除杂合子状态的Ⅴ、Ⅹ因子缺乏

血浆纠正试验和直接因子活性测定可鉴别上述因子缺乏及是否存在自身抗体;蛇毒时间(RVVT)有助于Ⅹ因子缺乏症的诊断

2.4 APTT延长,PT正常多见于血友病A、B和因子Ⅺ缺乏症以及血浆中存在抗因子Ⅷ、抗因子Ⅸ和抗因子Ⅺ抗体

直接因子抗原和活性分析可鉴别血友病A、B和因子Ⅺ缺乏症

血浆纠正试验,可区别是否有抗因子Ⅷ、抗因子Ⅸ和抗因子Ⅺ抗体存在

2.5 APTT和PT都延长见于共同凝血途径缺陷、多种凝血因子混合缺乏(如肝病、DIC、VK缺乏症等)、应用抗凝剂(肝素)和溶栓治疗

进一步检测TT对判断纤维蛋白原缺陷还是其它凝血因子缺乏有意义;TT甲苯胺蓝纠正试验和爬虫酶时间对是否应用肝素有鉴别意义

怀疑DIC应作DIC相关检查(见DIC诊断标准)

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